Fakultät für
Lebenswissenschaften
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Fakultät für Lebenswissenschaften
Jänner 2019
Geheimnisvolle Transporter

Gerhard Ecker

© Universität Wien, Klaus Ranger


Gerhard Ecker ist Professor für Pharmaco-Informatics und Dekan der Fakultät für Lebenswissenschaften
© Universität Wien, Klaus Ranger

Wie schafft es ein Medikament in die Zelle? Es nutzt die zelleigenen Beförderungsmittel. Diesen vielfach unerforschten Transporterproteinen geht ein internationales EU-Projekt mit Beteiligung von Gerhard F. Ecker von der Fakultät für Lebenswissenschaften der Universität Wien auf den Grund.

Transporterproteine sitzen in der Zellmembran und sind weit mehr als nur Vehikel für Arzneistoffe. Während die einen in die Zelle befördern, was diese zum Leben braucht, fungieren die anderen als zelluläre Müllabfuhr. Sie entsorgen Abfallstoffe, die im Zellstoffwechsel produziert werden.

Für unterschiedliche Stoffe existieren im menschlichen Körper jeweils eigene Beförderungsmittel. Aber mehr als die Hälfte der rund 460 unterschiedlichen Transporterproteine sind bis dato unerforscht. Welche Stoffe sie transportieren, ist vielfach völlig unbekannt. "Die Transporter gehören zu den letzten großen weißen Flecken der pharmazeutischen Wissenschaft", erklärt Gerhard F. Ecker vom Department für Pharmazeutische Chemie der Uni Wien. Dabei sind sie nicht nur für den Zellstoffwechsel im gesunden Körper wesentlich, sondern auch für die Entwicklung von Medikamenten.

Transporter für die Therapie


Schon heute werden sie für die Therapie unterschiedlichster Krankheiten genutzt. "Antidepressiva blockieren den Serotonintransport ins Zellinnere, und erhöhen somit die Konzentration von Serotonin, eines der sogenannten Glückshormone, an den Nervenenden", so der Wissenschafter. Andere Arzneistoffe geben sich als Aminosäuren aus, um Transporter zu überlisten und mit ihrer Hilfe die Blut-Hirn-Schranke, also den physiologischen Wächter der Hirnzellen, zu überwinden.

Andere dieser Proteine können eine Heilung beeinträchtigen, so dass eine Blockade notwendig wird. "Resistente Krebszellen nutzen sie, um sich Tumorwirkstoffen zu entledigen. Ohne chemischen Eingriff in den Transportkreislauf bleiben die Medikamente wirkungslos", betont Ecker. Auch bei Diabetes schalten Arzneien zellinterne Beförderungsmittel aus – nämlich genau jene in der Niere, die Zuckermoleküle aus dem Harn filtern. Während dieser Vorgang bei gesunden Menschen sinnvoll ist, da der Zucker so vom Körper verwertet werden kann, gilt dies nicht bei DiabetikerInnen. Ihr Blutzuckerspiegel lässt sich senken, wenn die Transporter deaktiviert werden.

Gemeinsam Grundlagen erarbeiten

Die Transporter stehen daher im Mittelpunkt des hochkarätig besetzten internationalen EU-Projekts "RESOLUTE", an dem mit einer Projektgruppe um Gerhard F. Ecker auch die Universität Wien beteiligt ist. Das Besondere an diesem und anderen Projekten der Innovative Medicines Initiative (IMI) im Rahmen des Horizon 2020-Programms der EU ist die enge Verknüpfung von Universitäten mit dem Privatsektor.

Neben Forschungseinrichtungen und Universitäten aus Leiden, Oxford, Manchester oder Heidelberg, die durch das Programm finanziert werden, sind auch 6 der 50 führende Pharmaunternehmen mit Sitz in Europa eingebunden. Gemeinsam betreiben sie Grundlagenforschung zu den Transporterproteinen. Diese werfen viele bisher ungelöste Fragen auf, die es für die zukünftige Entwicklung von Medikamenten zu lösen gilt.


Laktosetransporter LacY in der open-to-out Konformation mit Laktose in der Bindetasche; Colas et al. MedChemComm 2016 ©

72 Proteine voller Geheimnisse

Eine weitergehende Forschung an den Transportern verspricht neue Ansätze für die Entwicklung von Heilmitteln, die zukünftig etwa bei Krankheiten wie Alzheimer oder Krebs zum Einsatz kommen können. In den kommenden fünf Jahren untersuchen die RESOLUTE-ForscherInnen 72 dieser Proteine, über deren Funktionsweise die Wissenschaft bis heute nichts oder wenig weiß.

Begonnen wird zunächst mit zehn von ihnen, zu deren Auswahl insbesondere Gerhard F. Ecker mit seinem Team beigetragen hat. Gemeinsam mit den NachwuchsforscherInnen Jakob Hager, Claire Colas, Michael Viereck, Daniela Digles, Riccardo Martini, Florentina Troger, und Barbara Füzi hat er eine Prioritätenliste erstellt. Erforscht werden zunächst all jene Transporter, die besonders vielversprechend sind und an deren Beispiel die Projektmethoden überprüft werden können.

Wissen öffentlich machen


Die Aufgabe der Forschungsgruppe ist es, die bereits heute öffentlich zugänglichen Daten zu Transportern zu analysieren und in einer Datenbank zu verknüpfen, so dass sie über Suchanfragen schnell für die ProjektpartnerInnen verfügbar werden. "Jede Pharmafirma hat dieses Problem", erläutert der Wissenschafter. "Sie muss im Auge behalten, was bekannt ist und mit den intern gewonnenen Daten abgleichen. Im Projekt führen wir all dieses Wissen zusammen."

Die während der Projektlaufzeit gesammelten Daten werden anschließend der Öffentlichkeit zugänglich gemacht. Damit leistet RESOLUTE nicht nur zur aktuellen, sondern auch zu zukünftigen Forschungen an Transporterproteinen einen wesentlichen Beitrag. (jr)


Die Forschungsgruppe von Gerhard Ecker, v.l.n.r.:
Jakob Hager, Claire Colas, Michael Viereck, Daniela Digles, Gerhard Ecker,
Riccardo Martini, Florentina Troger, und Barbara Füzi
© Universität Wien

Das Projekt "Research Empowerment on Solute Carriers" (RESOLUTE) wird durch das Horizon 2020-Programm der Europäischen Kommission im Rahmen der Innovative Medicines Initiative (IMI) gefördert und läuft von Juli 2018 bis Mai 2023. Die Universität Wien ist mit einer Projektgruppe unter der Leitung von Univ.-Prof. Mag. Dr. Gerhard F. Ecker am Department of Pharmaceutical Chemistry an der Fakultät für Lebenswissenschaften als Projektpartnerin beteiligt. Das Projekt, das vom Research Center for Molecular Medicine (CeMM) in Wien koordiniert wird, vereinigt ForscherInnen aus sechs europäischen Forschungseinrichtungen, 1 KMU, 6 Pharmafirmen mit Sitz in Europa.

Links:
Projektwebsite RESOLUTE
Department für Pharmazeutische Chemie der Fakultät für Lebenswissenschafte
Innovative Medicines Initiative (IMI)
Research Center for Molecular Medicine (CeMM)
Horizon 2020 der Europäischen Kommission
Website von Gerhard F. Ecker
Website von Claire Colas
Website von Daniela Digles
Website von Riccardo Martini
Website von Barbara Füzi

Lesen Sie auch:
Müllentsorgung in der Zelle, FNL Juli/Aug 2017
Bei Risiken und Nebenwirkungen … , FNL Mai 2017
Open PHACTS: Mit Big Data zu neuen Medikamenten, FNL April 2016

English Version: Gerhard Ecker - Enigmatic transporter mechanisms (pdf)

Wie denken Fadenwürmer?

Manuel Zimmer


Manuel Zimmer, Professor für Neurobiologie

Manuel Zimmer ist seit Oktober 2018 Professor für Neurobiologie an der Universität Wien. Derzeit sind er und seine Gruppe noch räumlich im IMP angesiedelt. Mit dem Biozentrums St. Marx wird sich ein einzigartiger Lifescience Hub mit internationaler Sichtbarkeit entwickeln, ist Zimmer überzeugt. Er freut sich auf die Kooperationen auf multidisziplinaren Ebenen und die zu erwartenden Synergien.

Wie würden Sie grundlegende Fragestellungen in den Neurowissenschaften bzw. in Ihrer Arbeit  skizzieren?

Nervensysteme und Gehirn sind in ihrer Architektur und ihrer Struktur höchst komplex, was noch immer eine große Herausforderung für die Wissenschaft darstellt. Unser Ansatz ist, mit dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans (C. elegans) bewusst ein Tier mit einem relativ kleinen Nervensystem als Modellorganismus heran zu ziehen. Fadenwürmer sind sehr stereotyp aufgebaut und haben nur 302 Nervenzellen, wovon jede eine spezifische Identität aufweist (Eutelie). Zudem finden sich in jedem Individuum die gleichen Nervenzellen an der gleichen Position. Dadurch können Muster reproduzierbar studiert und ggf. allgemeine Rückschlüsse für komplexere Nervensysteme gezogen werden Unsere Grundfragen, die wir anhand des C. elegans untersuchen, sind: Wie nehmen Nervensysteme Information auf, wie werden Sinnesreize wahrgenommen, verarbeitet und in Verhaltensweisen umgesetzt?


Der Nobelpreisträger Sydney Brenner etablierte 1960 den Fadenwurm C. elegans als
Modellorganismus und studierte dessen Organentwicklung und die Entwicklung des Nervensystems.
Mit freundlicher Genehmigung von Susanne Skora


Was ist unter der Informationsverarbeitung eines Wurmes zu verstehen?

Ein Wurm kann riechen, schmecken, fühlen, und hell und dunkel voneinander unterscheiden. In der Wahrnehmung unterschiedlicher Düfte ist er sogar als Spezialist zu bezeichnen – so kann er, im Gegensatz zum Menschen, Sauerstoff und Kohlendioxid riechen. Ebenso kann C. elegans Chemikalien differenzieren und er hat einen ausgeprägten Tastsinn. Um die sensorischen Nervenzellen des Fadenwurms zu stimulieren arbeiten wir in unserer Forschungspraxis mit Sauerstoff, Kohlendioxid und organischen Duftstoffen.

Ist es möglich, die Gedanken des Wurmes zu lesen?

Bereits vor rund 30 Jahren wurde das Nervensystem von C. elegans mit Hilfe der Elektronenmikroskopie kartiert. Das Nervensystem ist zwar sehr klein, aber durchaus komplex – d.h. die Nervenzellen sind kompliziert miteinander verknüpft. Obwohl sehr nützlich, ist diese Netzwerkkarte ein statisches Gebilde. Was bisher fehlte war die Netzwerkdynamik auf unterschiedlichen Ebenen untersuchen zu können. Dazu haben wir eine Methode entwickelt, mit der wir die einzelnen Nervenzellen mit einem Kalzium-abhängigen Farbstoff (ein modifiziertes green fluorescent protein) anfärben. Mit unserem Mikroskop, das wir in Bezug auf Schnelligkeit und Sensitivität speziell für unsere Anforderungen adaptiert haben, können wir nun ein ganzes Nervensystem auf seine neuronale Aktivität durchscannen. (siehe link you tube Video auf der Website von Manuel Zimmer). Mit Hilfe selbst entwickelter Computerprogramme werden die Gigabytes an Daten schließlich ausgewertet.

Der Kopf des Wurmes wird in einen Kanal eingeklemmt und wir betrachten sein Gehirn bzw. die neuronalen Aktivitäten in Echtzeit unter dem Mikroskop. Dieses Experiment ist uns erstmals 2013 geglückt. Außer am C. elegans können neuronale Aktivitäten über das ganze Gehirn hinweg  in Echtzeit bisher nur bei Zebrafischlarven untersucht werden. Wir fanden anhand C. elegans heraus, dass die meisten aktiven Neuronen im wachen Gehirn sich koordinieren, um kollektive globale Aktivitätsmuster zu bilden, auch wenn keinerlei Sinnesreize vorhanden sind. Gehirnzustände mit charakteristischem neuronalen Aktivitätsmuster werden zyklisch wiederholt. Die Neuronen zeigen Muster, die nicht zufällig strukturiert sind. Es koordinieren sich Nervenzellenverbände, die sich hoch komplex organisieren und miteinander kommunizieren. Die einzige Ausnahme dieser dynamischen Zustände ist, wenn der Wurm in den Schlaf fällt. Ein großer Teil des Nervensystems wird dabei inaktiv, abgesehen von den sogenannten Schlafneuronen, die aktiv bleiben. Wir erforschen also auch am C. elegans, was die Funktion des Schlafes ist. Mit verschiedenen Rechenverfahren visualisieren und quantifizieren wir diese Prozesse - wir lesen sozusagen die Gedanken des Wurms.


Abb. A: Jede Zeile der „Heatmap“ repräsentiert die Aktivität eines Neurons über die Zeit;
die Zeilen werden nach Korrelation sortiert.
Abb B: Zeitliche Entwicklung des Gehirnzustands, dargestellt durch ein Phasendiagramm.


Können Sie aus den neuronalen Mustern Vorhersagen über das Verhalten des Wurms ableiten?

Ja, durch weitergehende Experimente haben wir diese Aktivitätsmuster gründlich charakterisiert. Wir können in der Tat vorhersagen, was der Wurm im nächsten Moment vorhat, z.B. in welche Richtung er kriechen will. Wir entwickeln unsere Methoden dahingehend weiter, dass wir nicht nur die Aktivitäten in der Gehirnregion des C. elegans analysieren, sondern sein gesamtes neuronales Nervensystem – so sitzt beispielsweise eine Art Minigehirn in der Schwanzspitze. Außerdem wollen wir ihn unter möglichst natürlichen Bedingungen beobachten, was bedeutet, ihn nicht in einen Kanal einzuklemmen, sondern in einer seiner Lebensumwelt ähnlichen Arena, in der der Wurm sich frei bewegen kann. Unsere Haupthypothese, die wir überprüfen wollen ist, dass ein Tier so konzipiert ist, dass es eigenständige Neugier-getriebene Entscheidungen trifft, z.B. wenn es um Stimulantien wie Futter geht. Hier kommen Aspekte der Verhaltensforschung bzw. der quantitativen Verhaltensanalyse zum Tragen. Für die Messung verwenden wir bildverarbeitende Methoden, die Verhaltensmuster abbilden die ebenfalls wieder mathematisch und statistisch analysiert und ausgewertet werden.

Was sind Ihre nächsten Ziele?

Wir arbeiten in meiner Gruppe im multidisziplinären Team und kombinieren avancierte Mikroskopietechniken für die Bildgebung des gesamten Gehirns und Nervensystems mit quantitativem Verhalten, molekularer Genetik und Computational Neuroscience. Unsere Forschungsziele konzentrieren sich weiterhin auf die Dynamik des Gehirns, die für die Funktion des Nervensystems entscheidend ist. Wir möchten den Informationsfluss von den sensorischen Eingaben über die Entscheidungsfindung bis zur Verhaltensausgabe verstehen. Wir möchten auch herausfinden, warum ein solches System einen Schlaf-Wach-Zyklus erfordert. Unsere Erkenntnisse werden in einer realistischen Simulation der Gehirndynamik und des Verhaltens rezeptiert. Dieser ganzheitliche Ansatz ist zur Zeit nur in solch einem kleinen Tier möglich, wird es uns aber erstmals ermöglichen, die Funktionsprinzipien des Nervensystems zu verstehen, von denen wir annehmen, dass sie für größere Tiere verallgemeinerbar sind.


Die Arbeitsgruppe von Manuel Zimmer ist multidisziplinär zusammengesetzt, v.l.n.r.: Ulises Rey, Luka Železnik, Richard Latham, Kerem Uzel, Julia Riedl, Harris Kaplan, Niklas Khoss, Oriana Salazar, Annika Nichols, Manuel Zimmer, Lukas Hille, Mara Andrione, Charles Fieseler, Anton Parinov, Daniel Correira

Der Nobelpreisträger Sydney Brenner etablierte 1960 den Fadenwurm C. elegans als Modellorganismus und studierte dessen Organentwicklung und die Entwicklung des Nervensystems. Die einfache Handhabung der Tiere auf Agarplatten, mit Bakterien als Nahrung (E. coli-Stämme: OP50 und HB101) und seine entwicklungsbiologischen Eigenschaften (unter anderem Eutelie, einfache Strukturbildung, Durchsichtigkeit) haben seinen Siegeszug im Labor begünstigt. Die Gruppe rund um Manuel Zimmer arbeitet mit dem Laborstamm des C. elegans. (Quelle: Wikipedia)


Website von Manuel Zimmer

Ausgewählte Publikationen:

  • Nichols, ALA., Eichler, T., Latham, R., Zimmer, M. (2017). A global brain state underlies C. elegans sleep behavior. Science. 356(6344)
  • Kato, S., Kaplan, HS., Schrödel, T., Skora, S., Lindsay, TH., Yemini, E., Lockery, S., Zimmer, M. (2015). Global Brain Dynamics Embed the Motor Command Sequence of Caenorhabditis elegans. Cell. 163(3):656-69

English Version: Manuel Zimmer - How do nematodes think? (pdf)

Redaktion: Dr. Eva Millesi, Dr. Verena M. Dirsch

Interviews & Texte: Mag. Ursula Gerber, Dr. Jessica Richter

Übersetzung ins Englische: Dr. Michael Stachowitsch

Gestaltung: DI Andrea Szabo